Llega el otoo el primer otoo ‘normal’ tras dos aos de pandemia. Sin mascarillas, ni restricciones. Ahora, los virus respiratorios, no slo el Covid, sino tambin gripe y el VRS (virus respiratorio sincitial) carecen de obstculos para infectar ‘a sus anchas’. Hasta ahora la amplia cobertura vacunal en pases como Espaa se mantiene como la medida ms efectiva para proteger a la poblacin, sobre todo a la ms frgil. Pese a una situacin epidemiolgica favorable, toca renovar la inmunidad frente al SARS-CoV-2 para preparar al organismo ante eventuales olas con nuevas caras del patgeno.
As, atendiendo al criterio de mayor vulnerabilidad, los primeros en recibir la cuarta dosis son los mayores de 80 aos y los residentes en centros sociosanitarios. Luego, se ir bajando la edad de las personas candidatas a recibir el refuerzo hasta llegar a un tope de 60 aos. La administracin de la vacuna contra el Covid-19 podr ser en ciertos casos un buen momento para inocular la antigripal, como han planteado ya muchas comunidades autnomas.
Las vacunas de ARN mensajero (ARNm) adaptadas a micron son las protagonistas de esta nueva campaa de refuerzo, que prometen una mayor respuesta inmunognica, aunque su efectividad se dirimir en vida real. El Ministerio de Sanidad ha anunciado en septiembre que antes de que acabe el mes dispondr de 16 millones de dosis anti-Covid, de un total de 44 millones que se recibirn en el ltimo cuatrimestre. Las comunidades podrn hacer frente a la inoculacin de la cuarta dosis, pero tambin de la poblacin que queda por recibir el primer, segundo y, sobre todo, tercer pinchazo.
Para saber ms
Pfizer-BioNTech y Moderna tienen frmulas actualizadas de sus vacunas, diseadas especficamente frente a la subvariante BA.1 y contra BA.4 y BA.5. Los expertos aplauden que en Espaa se vayan a administrar versiones actualizadas a micron, y advierten de que las diferencias que pueda haber entre unas y otras no son demasiado relevantes. En realidad, sealan, un segundo refuerzo con la frmula original tambin sera una estrategia eficaz frente a la enfermedad grave.
Todava es pronto para pensar que los fabricantes de vacunas puedan adelantarse al virus. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y el Centro Europeo para la Prevencin y el Control de Enfermedades (ECDC) advertan hace unas semanas que es inevitable que las vacunas tengan que someterse a futuras adaptaciones. Al mismo tiempo lanzaban un mensaje tranquilizador y apuntaban que los datos preliminares indican que la respuesta inmune inducida por las vacunas adaptadas a BA.1 va ms all de las cepas seleccionadas y cubre otras subvariantes de micron como BA.2, BA.2.75 y BA.5.
De nuevo las vacunas de ARNm parten de una mejor posicin que el resto. Pero en esta nueva fase de la pandemia su principal competencia pueden ser las de protenas. Compaas como Novavax e Hipra han desarrollado ensayos que demuestran la eficacia de sus frmulas como pautas de refuerzo en terceras y cuartas dosis, que avalan su capacidad para conferir proteccin frente a micron.
Las actualizaciones de Comirnaty (Pfizer/BioNTech) y Spikevax (Moderna) contienen dos fragmentos de ARNm del SARS-CoV-2: uno de la cepa original y otro de la subvariante BA.1 (las primeras adaptadas y aprobadas) o comn entre los linajes BA.4 y BA.5.
Las primeras vacunas actualizadas a micron aprobadas en Europa, las de Moderna y Pfizer/BioNTech dirigidas a BA.1, tienen ensayos clnicos que demuestran una buena respuesta inmunognica frente a micron. Posteriormente se dio luz verde a la vacuna bivalente de Pfizer/BioNTech adaptada a BA.4 y BA.5, basando su decisin sobre todo en los datos clnicos de su primera vacuna adaptada (la de BA.1).
Antonio Portols, miembro del Grupo de Docencia de la Sociedad Espaola de Farmacologa Clnica (SEFC) y jefe de Seccin de Farmacologa Clnica del Hospital Clnico San Carlos, de Madrid, resalta la importancia de actualizar las vacunas frente a la covid-19: “Las mutaciones del virus intentan evitar la defensa inmunitaria y la pueden llegar a burlar. Adaptar las vacunas a las variantes predominantes o ms conflictivas es una estrategia adecuada”, defiende.
El farmaclogo explica que las vacunas pueden contener partes comunes a diferentes variantes y otras partes distintas. Como consecuencia, la especializacin de la vacuna podra conducir a que su efecto se viera reducido respecto a las formas originales. “Al final, de lo que se trata y resulta relevante es que la vacuna coincida con las variantes en circulacin en ese momento”.
En este sentido surge una pregunta natural y es si tiene sentido inmunizar con vacunas adaptadas a BA.1 existiendo las ltimas versiones frente a BA.4 y BA.5. a lo que los expertos contestan que estas primeras vacunas adaptadas a micron son vlidas en el contexto actual. “Son buenas vacunas y hay datos de que la inmunidad que generan es variada y potente“, seala Marcos Lpez Hoyos, presidente de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI) y jefe del Servicio de Inmunologa del Hospital Marqus de Valdecilla, de Santander.
Si bien el experto admite que “lo ideal” sera contar con las vacunas ms actualizadas, advierte de la dificultad de poder inmunizar con la vacuna adaptada a la subvariante predominante del SARS-CoV-2 en cada momento. “Cuanto ms adaptada y actualizada est la vacuna, incluir eptopos o partes del virus frente a los que no hemos estado inmunizados con las primeras variantes, y ampliar el repertorio de la respuesta protectora. Pero es muy difcil ir por delante de las variantes. Incluso con las adaptadas a BA.4 y BA.5, cuando se empiecen a usar, pueden haberse quedado anticuadas frente a la ltima subvariante”.
“El virus va ms rpido de lo que lo hacen las vacunas”, coincide Carlota Dobao, jefa del Grupo de Inmunologa de la Malaria del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), centro impulsado por la Fundacin ‘la Caixa’. “Sobre la mesa, las vacunas adaptadas a BA.4 y BA.5 sern un poco mejores, pero no se sabe que pasar ante nuevas subvariantes”.
REFUERZOS VLIDOS
En esta lnea, el pediatra Fernando Moraga-Llop, vicepresidente de la Asociacin Espaola de Vacunologa (AEV) y expresidente de la Sociedad Catalana de Pediatra, considera que “hay que vacunarse con la vacuna que est disponible”. Si bien coincide en que “lo ms coherente” sera optar por las ms actualizadas, comprende que no tiene sentido insistir mucho en este punto: “No hay grandes diferencias entre ellas e incluso frente a las originales, sobre todo en cuanto a prevencin de enfermedad grave, hospitalizacin, ingresos en UCI o muertes”.
El experto de la AEV recuerda que Reino Unido public sus recomendaciones sobre la vacunacin de refuerzo frente a la covid-19 con motivo de la aprobacin de la vacuna bivalente de Moderna para BA.1 en agosto. Estas indicaciones situaban al mismo nivel el refuerzo con la versin actualizada de Moderna, las originales Spikevax y Comirnaty y la de Novavax. Sin embargo, en Estados Unidos, con la aprobacin de las vacunas de ARNm bivalentes se ha eliminado la autorizacin de las monovalentes como refuerzo.
Aunque estos refuerzos actualizados han demostrado lograr una mayor respuesta inmunognica frente a micron, su eficacia para prevenir la enfermedad se tendr que comprobar en vida real. “Porque, como es lgico, no se han hecho ensayos de eficacia sino ensayos de inmunogenicidad y seguridad”, advierte Moraga-Llop.
En el caso de las vacunas bivalentes para BA.4 y BA.5, hay datos que avalan su superioridad frente a esta ltima subvariante, apunta Mara del Mar Toms, portavoz de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (Seimc) y microbiloga del Hospital de A Corua. La experta destaca que hay resultados en animales que muestran un incremento de en torno a cuatro veces la capacidad de neutralizacin de la subvariante BA.5. “Adems, dichas vacunas con formulacin bivalente protegeran mejor frente a la infeccin en pulmn producida por BA.5”.
Disponer de vacunas con distintas tecnologas abre la puerta a los refuerzos heterlogos. El uso combinado de vacunas no es una prctica desconocida en la covid-19. En Espaa y en otros pases europeos muchas personas que haban recibido la primera dosis de AstraZeneca tuvieron que completar su pauta vacunal con una segunda dosis de vacuna de ARNm. El ensayo Combivacs, del Instituto de Salud Carlos III, demostr que esta estrategia era capaz de inducir una respuesta inmunitaria potente.
Otros estudios clnicos y resultados en vida real corroboraron que esta estrategia se traduce en mayores niveles de anticuerpos contra el virus SARS-CoV-2 y una mayor respuesta de clulas T frente a la vacunacin homloga, ya sea en pauta primaria como de refuerzo. Si bien es cierto que o no hay tantos datos, o directamente no se ha visto este mayor efecto protector cuando la secuencia de vacunas es la inversa y primero se administra una vacuna de ARNm y luego se pasa a las de vector viral.
Para Carlota Dobao, investigadora del Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGlobal), la pandemia ha sido la prueba de fuego de las pautas heterlogas. “En modelos animales se sabe que estas pautas funcionan muy bien, pero no todas las combinaciones sirven”, advierte la experta. “No se conoce del todo bien el mecanismo, pero al final, si se expone al organismo a diferentes tipos de vacunas, se activan distintos grupos celulares y se ampla la potencia de la respuesta inmune“, aclara.
“Frente a la incertidumbre inicial, las pautas heterlogas han venido a mostrar en general mayor eficacia en muy diferentes clases de combinaciones, por lo que actualmente se estn recomendando”, corrobora Antonio Portols, de la Sociedad Espaola de Farmacologa Clnica (SEFC). “Incluso si hubiera una de mecanismo muy diferente, como las de accin mucosal, probablemente pudieran generar una sinergia interesante. Todo esto debe estudiarse y demostrarse”.
VACUNAS DE PROTENAS
De cara a los refuerzos, el presidente de la Sociedad Espaola de Inmunologa (SEI), Marcos Lpez Hoyos, confa en que la incorporacin de vacunas de protenas recombinantes ofrezca una alternativa a las pautas homlogas con vacunas de ARNm que puedan llegar a ofrecer una proteccin superior. “La vacunacin heterloga puede ser de mayor utilidad a la hora de conseguir una proteccin incluso con vacunas que no incluyan variantes tan nuevas, como las de Novavax e Hipra, que ofrecen la posibilidad de obtener una respuesta ms efectiva”.
En este sentido, el inmunlogo expone que hay datos con la vacunacin heterloga en la segunda y la tercera dosis que apuntan a una mayor efectividad en cuanto a la respuesta inmunitaria. “Aunque desde el punto de vista clnico no parece que pueda haber grandes diferencias”.
La tecnologa de protenas recombinantes es una vieja conocida en vacunologa y ha posibilitado el desarrollo de vacunas como la de la gripe, la hepatitis A y el papilomavirus. “En general son vacunas muy buenas, que generan respuestas de anticuerpos muy elevadas. La esperanza es que sean las ms eficaces, y para las dosis de refuerzo, tendra en cuenta estas opciones”, seala Dobao.
La vacuna Nuvaxovid, de la estadounidense Novavax, est autorizada en la Unin Europea tanto para el refuerzo homlogo como para el heterlogo. Aunque se dise a partir de la primera secuencia gentica del coronavirus SARS-CoV-2, la compaa seala que los datos preclnicos apuntan a que induce respuesta inmune contra las variantes de micron, incluidos sus sublinajes BA.4 y BA.5.
Fernando Moraga-Llop, vicepresidente de la Asociacin Espaola de Vacunologa (AEV), considera que “habra que favorecer las pautas heterlogas” con refuerzos con estas vacunas de protenas recombinantes y adyuvadas. En concreto, Moraga-Llop destaca el potencial en este escenario de la vacuna de la espaola Hipra, que contiene la regin de unin al receptor de las variantes alfa y beta y se considera capaz de generar una respuesta inmunitaria frente a diferentes variantes del virus. “Sobre todo frente a las variantes coronavricas de beta, micron y tambin delta y la ancestral, con un aumento importante de los linfocitos, as como de la inmunidad celular”.
Quedan muchas discusiones por delante sobre el futuro de las revacunaciones. “Sin duda va a ser un tema de debate y aprendizaje. Hay que hacer un plan de boosting y definirlo bien”, expone Lpez Hoyos. “Hay que determinar que inmunidad generan las vacunas, durante cunto tiempo y cmo protegen para adoptar decisiones. Conocer cmo se mantienen los ttulos de anticuerpos y el perfil de clulas que son la que realmente estn protegiendo frente a la enfermedad”.
La necesidad de revacunaciones y nuevas adaptaciones de las vacunas a variantes y subvariantes depender asimismo de la capacidad evolutiva del SARS-CoV-2 y el desarrollo de nuevas variantes que puedan provocar un incremento de enfermedad grave y por tanto de hospitalizaciones y muertes cada otoo e invierno, alerta Mara del Mar Toms, portavoz de la Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (Seimc). “Una posibilidad sera la disminucin de la capacidad de desarrollar nuevas variantes virulentas por parte del SARS-CoV-2 tras esta campaa de vacunacin”.
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